다발성 경화증

다발성 경화증(multiple sclerosis)은 중추신경계( 원심분리기 튜브 , CNS)의 만성 면역 매개 질환으로, 국소성 염증성 탈수초화, 축삭 손상 및 진행성 운동 기능 장애 신경변성(neurodegeneration)가 특징입니다. 이는 중추신경계(CNS)에서 가장 흔한 자가면역 질환 이며, 젊은 성인층에서 외상이 아닌 원인 중 장애를 유발하는 주요 원인 중 하나로, 전 세계 대부분의 지역에서 발병률이 계속 증가하고 있습니다.¹

역학, 위험 요인 및 임상 경과

한때 특정 지역에 국한되었던 다발성 경화증(MS)은 지난 30년 동안 전 세계적인 질환으로 확산되었으며, 아직까지 명확한 단일 원인은 밝혀지지 않았다.¹ 감수성은 유전적 소인과 환경적 유발 요인의 상호작용을 반영합니다. 유전적 요인 중 가장 큰 영향을 미치는 것은 주요 조직 적합성 복합체( 주조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex) , MHC) 내의 변이, 특히 HLA 클래스 II 대립유전자들입니다.² 환경적 유발 요인으로는 엡스타인-바 바이러스(EBV) 감염이 있으며, 이는 현재 다발성 경화증(MS)의 거의 보편적인 선행 조건으로 인정받고 있다.³ 그 밖의 위험 요인으로는 비타민 D 결핍, 소아 비만, 흡연 등이 있습니다.

다발성 경화증(MS)은 세 가지로 분류되는 형태를 띠는데, 진단 시 가장 흔한 ‘재발-완화형 다발성 경화증(RRMS)’, 이후 점차 지속적인 진행 단계로 전환되는 ‘이차 진행형 다발성 경화증(SPMS)’, 그리고 발병 초기부터 지속적으로 진행되는 ‘일차 진행형 다발성 경화증(PPMS)’이 있다. 진단은 임상 증상, 공간적·시간적 측면에 걸친 병변 확산에 대한 MRI 소견, 그리고 뇌척수액 검사 결과를 종합하여 이루어집니다. 질병의 활동도와 진행 상황을 모니터링하기 위해 새롭게 등장한 체액 및 영상 바이오마커가 점점 더 많이 활용되고 있다. 여기에는 혈청 신경필라멘트 light chain (NfL) 수치와 병변 부하 및 뇌 위축에 대한 MRI 측정치가 포함됩니다.

면역병리학의 개요

다발성 경화증(MS) 병변은 중추 및 말초 면역 관용의 조화로운 붕괴로 인해 발생하며, 이에 따라 중추신경계(CNS)를 표적으로 하는 일련의 면역 손상이 이어집니다. 말초에서 활성화된 자가반응성 T 세포와 B 세포는 손상된 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하여 타겟 의 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)와 그 myelin 의 수초를 침투한다. 희소돌기아교세포의 손상은 축삭 주변의 수초( myelin )가 소실되게 하여, 도약 전도(saltatory conduction)를 저해하고 이차적 축삭 손상을 유발한다. 상주성 신경교세포( microglia )와 아스트로사이트는 병변이 확대되거나, 소실되거나, 만성 활동성 상태로 전환되는지를 결정합니다.

이 개요를 더욱 자세히 살펴보기 위해 두 가지 상호 보완적인 경로 관점이 제시됩니다:

• TLR 신호전달, EBV 기전, Th17 생물학, B 세포의 역할 등을 포함하여 다발성 경화증(MS) 발병 기전을 주도하는 분자 및 면역학적 연쇄 반응 에 대해서는 ‘’ 다발성 경화증(multiple sclerosis) 경로 를 참조하십시오.
• 다발성 경화증(MS) 및 관련 탈수초성 질환 전반에 걸쳐 나타나는 탈수초화 과정 중의 세포성 글리아 반응 에 대해서는, ‘탈수초성 질환 경로()’ 신경아교세포(glia) 내의 ‘탈수초성 질환 경로(demyelinating diseases pathway)’ 를 참조하십시오.

희소돌기아교세포의 발생 생물학 및 신경교세포( myelin) 형성에 대해서는 를, 신경생성(gliogenesis) 및 수초화(myelination)에 대해서는 를 참조하십시오.

중추신경계(CNS) 면역성 경련( activation)에 대한 보다 포괄적인 내용은 다음을 참조하십시오. 신경염증(neuroinflammation) .

재수초화와 그 실패

내인성 복구 과정은 상주하는 희소돌기아교세포(oligodendrocyte) 유형의 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)에 의존하며, 이 세포들은 증식하여 병변 부위로 이동한 뒤 새로운 수초 형성 희소돌기아교세포로 분화합니다. 다발성 경화증(MS)에서는 재수초화가 종종 불완전하게 이루어집니다. 즉, 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)의 유입은 충분할 수 있으나, 병변 부위의 적대적인 환경으로 인해 성숙한 희소돌기아교세포로의 분화가 차단됩니다. 전구세포의 결여가 아니라 말단 분화 실패야말로 다발성 경화증(MS) 회복 과정의 핵심적인 병목 현상이며, 치료법 개발의 주요 초점이다.⁴

재발-진행형으로의 전환

초기 다발성 경화증(MS)에서는 국소성 염증 병변이 주를 이루지만, 질병의 진행은 새로운 병변의 형성과는 대체로 독립적으로 작용하는 기전에 의해 주도된다는 사실이 점차 널리 인정받고 있다. 병변 가장자리에 활성화된 microglia 로 이루어진 테두리가 나타나는 만성 활동성 병변은 서서히 확대되고 지속적인 조직 손상을 초래합니다. 광범위한 축삭 손실, 미토콘드리아 기능 장애 및 회백질 병변은 시간이 지남에 따라 점차 누적되며, 이는 질병 후기 단계에서 나타나는 뇌 용적의 점진적 감소와 인지 기능 저하의 근본적인 원인으로 여겨진다.⁵

재발성 염증에서 진행성 염증( 신경변성(neurodegeneration) )으로의 이러한 전환은 치료의 우선순위를 재편하여, 신경 보호, 재수초화, 그리고 중추신경계(CNS) 내 국소화된 염증을 다루는 전략으로 관심을 돌리게 했다.

• 질병 경과 조절 요법(DMT): 다발성 경화증(MS) 관리의 주축으로, 면역 세포의 이동, 증식 또는 고갈을 표적으로 하여 재발률과 병변 축적을 줄이는 치료법이다.
• B 세포 표적 치료법은 다발성 경화증(MS) 병리에서 B 세포가 수행하는 핵심적인 역할을 반영합니다. 현재 항-CD20 치료법은 표준 치료법으로 자리 잡았으며, 진행 중인 임상시험 단계에 있는 브루톤 tyrosine 키나제(BTK) 억제제는 타겟 B 세포 activation 와 미세아교세포 기능 모두에 영향을 미칩니다.
• 재수초화 치료법은, 항-LINGO-1 항체인 오피시누맙(opicinumab)에서 볼 수 있듯이, OPC의 분화를 촉진하여 탈수초화된 신경 섬유( myelin )의 수초를 복원하는 것을 목표로 한다.⁶
• 신경 보호 전략 : 타겟 축삭 손상과 관련하여, sodium 채널 차단제(예: 페니토인)가 시신경염에서 신경 세포 손실을 약 30% 감소시키는 것으로 나타났다.⁷
• 신경 회복 접근법 : 축삭 신생을 촉진하기 위해 반발성 유도 분자 A(RGMA)를 표적으로 하는 monoclonal 항체를 포함한, 축삭 회복을 촉진하기 위한 초기 단계 전략.⁸
• 세포 기반 접근법 : 현재 다발성 경화증(MS) 초기 임상시험 단계에 있는 CAR-T cell 요법은 병원성 B 세포를 정밀하게 제거할 수 있다.

신경 전구세포 생물학을 활용한 세포 기반 및 재생 전략은 여전히 활발히 연구되고 있는 분야입니다.

중추신경계(CNS) 재생 연구와 관련된 신경줄기세포 생물학에 대한 개요는 를 참조하십시오. 연구 및 치료 분야의 신경줄기세포에 대해서는 를 참조하십시오.

다발성 경화증은 왜 재발-완화형에서 진행형으로 전환되나요?

이러한 변화는 주로 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과한 말초 유래 면역 세포에 의해 유발된 급성 국소 염증에서, 중추신경계(CNS) 내에서 지속되는 구획화된 과정으로의 점진적인 전환을 반영한다. 만성 활동성 병변, 뇌막 염증, 그리고 축적된 축삭 및 미토콘드리아 손상은 표준 면역조절 요법에 잘 반응하지 않는 느린 진행을 유발합니다. 이러한 변화를 이해하는 것은 진행성 질환에 대한 치료법을 개발하는 데 핵심이 됩니다.

다발성 경화증(MS) 연구 분야에서 현재 가장 중점을 두고 있는 부분은 무엇인가요?

우선순위로는 재수초화 및 신경섬유 괴사( 신경변성(neurodegeneration))의 신뢰할 수 있는 바이오마커를 규명하고, 중추신경계(CNS)로 침투하여 국소화된 염증을 억제( 타겟 )할 수 있는 치료법을 개발하며, OPC를 표적으로 하는 전략을 통해 내인성 재수초화를 촉진하고, 새로운 병변 형성과 무관하게 진행되는 질환의 기전을 규명하는 것이 포함된다.

참고 문헌

1. Dobson R, Giovannoni G. 다발성 경화증(multiple sclerosis) — 리뷰. Eur J Neurol. 2019;26(1):27–40.
2. Haines JL, Ter-Minassian M, Bazyk A 외. 다발성 경화증(multiple sclerosis) 에 대한 전장 유전체 스크리닝 결과, 주조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex)의 역할이 부각되었다. Nat Genet. 1996;13(4):469–471.
3. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC 외. 종단적 분석 결과, 다발성 경화증(multiple sclerosis)와 관련된 엡스타인-바 바이러스의 유병률이 높은 것으로 나타났다. Science. 2022;375(6578):296–301.
4. Franklin RJM, Ffrench-Constant C. 중추신경계(CNS) 재생 myelin — 기전에서 실험적 치료제에 이르기까지. Nat Rev Neurosci. 2017;18(12):753–769.
5. Lassmann H. 다발성 경화증(multiple sclerosis)의 다양한 임상 경과와 관련된 병인 기전. Front Immunol. 2019;9:3116.
6. Cadavid D, Balcer L, Galetta S, et al. 급성 시신경염에서 오피시누맙의 안전성 및 유효성 (RENEW): 무작위, 위약 대조, 2 상 임상시험. Lancet Neurol. 2017;16(3):189–199.
7. Raftopoulos R, Hickman SJ, Toosy A 외. 급성 시신경염 환자의 신경 보호를 위한 페니토인: 무작위, 위약 대조, 2 상 임상시험. Lancet Neurol. 2016;15(3):259–269.
8. Demicheva E, Cui YF, Bardwell P, et al. 다발성 경화증(multiple sclerosis)에서 재생 및 신경 보호를 촉진하기 위한 혐오 유도 분자 A를 표적으로 한 연구. Cell Rep. 2015;10(11):1887–1898.